原子尺度上的追逐｜专访李海涛：破译表观润饰暗码

liukang202415小时前998吃瓜1117

【编者按】

大至蓝鲸，小至病毒，生物的世界，可谓千差万别。但不管形状多么丰厚，生命的奥妙却藏在蛋白质之中——它们比方构筑生命大厦的砖石，决议着生命或许具有的生物功用。要探求蛋白质结构，这就进入了微观的世界，是对纳米等级世界的窥视。1纳米相当于把一根头发丝切成5万份。要看清蛋白质结构，必须有“火眼金睛”。

我国在蛋白质范畴曾有出色建树。上世纪70年代初期，中科院物理所、中科院生物物理所、上海生化所、北京大学化学系、北京大学生物系一同组成的“北京胰岛素结构研讨组”测定了亚洲第一个蛋白质晶体结构——猪胰岛素三方二锌晶体结构，这是我国结构生物学前史开展的起点。

历经跌宕起伏，50年曩昔后，我国的结构生物学家再次站上世界科研部队的前列，企图在近原子分辨率下探究生命的奥妙。在最近向世界级高水平之巅建议的攀爬中，清华大学结构生物学高精尖立异中心（下称“高精尖中心”）无疑是最耀眼的一支部队。

该中心于2015年在北京市高档学校高精尖立异中心建造方案下应运而生，但该中心的力气堆集则需求再往前推动20年。现年75岁的我国科学院院士、我国冷冻电镜先行者隋森芳便是前期最重要的力气之一，至今仍然在该中心从事科学研讨，并培育出不少当下的中坚力气。

近来，汹涌新闻（www.thepaper.cn）记者来到清华大学，专访了清华大学生命科学学院院长、结构生物学高精尖立异中心常务副主任王雄伟教授，清华大学医学院教授、结构生物学高精尖立异中心副主任李海涛，清华大学生命科学研讨员、结构生物学高精尖立异中心PI李雪明，清华大学生命科学研讨员张强锋，上一年刚从清华大学生命科学学院博士结业、新晋“世界最具潜力女科学家奖取得者”白蕊。经过这五位和高精尖中心深度交集的科学家向读者展现出：伴跟着该中心的开展壮大，近几年来我国结构生物学怎样再次站上世界前列。

清华大学医学院教授、结构生物学高精尖立异中心副主任李海涛

人类的基因组悉数书写在23对染色体上，但是这一套几近相同的暗码蓝图在人体内的演绎却精彩纷呈，终究呈现出鲜活生命。再比方，为什么同卵双胞胎却仍有差异，基因之外还有什么在决议着各类细胞不同的命运？企图解说这类问题的科学家们把他们的研讨内容界说为表观遗传学。

“上世纪50年代沃森和克里克发现了DNA双螺旋结构，随后许多的资源和人力投入DNA的研讨，2003年‘人类基因组’方案完结，取得了一个30亿碱基对写就的剧本。但这个剧本怎样被演绎，这衍生出另一个干流研讨。”近来，清华大学医学院教授、结构生物学高精尖立异中心副主任李海涛在承受汹涌新闻记者采访时如此着重表观遗传学的重要性。

所谓的表观遗传学（epigenetics），其研讨范畴为生物体从基因型到表型之间存在着的杂乱解读机制，终究目标在于揭开DNA蓝图解说不了的生命奥妙。

其间前期闻名的比如之一便是荷兰的“饥饿冬季”，第二次世界大战末，荷兰在1944年11月至1945年春天阅历了继续的饥馑，那段时期正处于母亲子宫里的集体随后被以为其基因组上因饥馑产生了一种甲基化记号，即所谓的表观润饰符号，这导致挨过饿的母亲生下的小孩更简单在长大后患肥胖症。

尽管和数学、物理等学科比较，生物学在前史的舞台上不行陈旧，而表观遗传学尤为年青。“现代表观遗传学真实鼓起于1996年，逐步步入干流，到现在才24年，在这之前普遍以为遗传暗码DNA决议生命体的全部。”李海涛自己也仅在15年前“入行”，随后扎根于该范畴研讨至今。影响李海涛进入这一范畴的要害人物则是现代表观遗传学奠基人之一、美国洛克菲勒大学分子生物学家C David Allis教授。正由于在表观遗传学方面的突出贡献，Allis于2018年和加州大学洛杉矶分校的Michael Grunstein一同取得素有“诺贝尔风向标”的拉斯克根底医学奖。

值得注意的是，这门年青的学科当下仍充满着剧烈的争议，批评者以为范畴内的许多研讨所隐含的生物学原理底子不可信。但一同也有重磅级的研讨在证明这一学科的强壮运用，我国两年前一项世界级效果-体细胞克隆猴的成功，其要害技能之一便是找到体细胞去甲基化、乙酰化的适宜“配方”，实际上便是打破体细胞重编程进程中的表观遗传润饰妨碍，让现已高度分解的体细胞变成多能性，具有像受精卵相同的功用。

毫无疑问，李海涛是表观遗传学范畴的忠诚耕耘者。其于2003至2010年历任美国留念斯隆-凯特琳癌症中心博士后助理研讨员、博士后副研讨员及高档研讨科学家，原本在结构生物学实验室作业的李海涛因和Allis实验室协作跨入表观遗传学范畴。2010年，34岁的李海涛回国担任清华大学医学院副教授，现为清华大学医学院教授。“我算是在国外进入的这一范畴，回来之后仍是据守这个方向，由于这儿的新发现空间巨大”。

回国后的这10年里，李海涛带领着自己的科研团队，携手协作者，先后判定出包含YEATS、DPF、ZMYND11、ADCP1、ALKBH1等在内的一系列新式组蛋白或DNA润饰调控元件，说明其发挥功用的生化和结构根底，提醒出相关分子辨认与催化事情在遗传信息解读及疾病产生中的效果，在包含Nature，Cell在内的学术期刊宣布了40余篇通讯作者论文。一同协作开发了一种根据微阵列芯片的分子互作深度表征技能，完成了高通量表观遗传互作挑选，并完结了数个根据结构的靶向小分子药物前体开发。

李海涛曾获2015“药明康德生命化学研讨奖”、2017“国家出色青年基金”、2019年“我国肿瘤青年科学家奖”及“普洛麦格细胞生物学立异奖”。他一同担任清华大学结构生物学高精尖立异中心副主任。

细胞命运由谁决议？基因还不行

1996年是表观遗传学开展史上里程碑式的一年，世界尖端学术期刊《天然》、《科学》、《细胞》当年刊发了多项关于组蛋白乙酰化润饰的研讨效果，其间Allis最早判定到单细胞真核生物四膜虫中的组蛋白乙酰转移酶，还确认了组蛋白乙酰化和基因转录激活的相关性。

这一打破性发现初次证明细胞核核小体上的组蛋白不仅仅是用作染色质的骨架，组蛋白润饰还能够调理基因活性，这一发现标志着表观遗传学的鼓起。

但是，直到现在为止，仍有不少声响并不供认表观因子对细胞命运影响的重要性。现首都医科大学校长饶毅教授和中科院生物物理所朱冰研讨员从前展开过一场揭露争辩。在饶毅看来，通常情况下转录因子起着驱动和主导效果，表观因子仅仅必要的辅佐；而在朱冰看来，细胞命运决议的实质是转录的改动，但真核生物转录的模板是染色质，表观遗传要素在细胞命运决议进程中不可或缺。

李海涛这场争辩之后曾撰写过一篇谈论，他写道：表观遗传调控的分子实质是润饰依靠的辨认与催化。从分子辨认视点看，转录因子对特定DNA序列的辨认并不比表观因子对表观遗传景象的辨认更优越，从而更具主导性。鉴于固有的可逆调理性和多价性，表观遗传景象的树立和辨认所能供给的调控层次和潜能或许更高，关于杂乱的多细胞生物，如咱们人类的细胞命运决议，表观要素或许更具主导性含义。

实际上，争议并不是阻止一门学科向前开展的首要要素。“其实这是天然开展的一个进程，之前咱们连信息存储都不信任，乃至咱们不以为有遗传暗码。”确实，基因决议论相同遭受过质疑。

浅显而言，李海涛对汹涌新闻记者表明，“之前咱们普遍以为遗传暗码DNA决议了咱们的全部，但后来实际上发现表观遗传机制或许更要害。有了遗传暗码不必定够，这些遗传信息怎样被解读？解读进程中有哪些规则？咱们怎样运用相关的调控？这些能帮咱们更好地了解生命的实质，这也是表观遗传学的研讨内容。广义的看，表观润饰作为一种信息承载，是另一类生命暗码。”

一般来说，表观遗传机制包含组蛋白或核酸润饰、组蛋白变体、染色质重塑以及非编码RNA等。就其间研讨最多的组蛋白来说，它是真核生物细胞核中的碱性蛋白质，和DNA一同组成核小体结构。“尽管遗传信息存储在DNA里，但它在高档生物里是高度安排的，组蛋白把DNA包裹拼装起来；后来发现组蛋白上存在许多润饰记号，它们呼应环境而留下，回忆着基因的活度状况，又像是一把‘钥匙’，调控着遗传信息的解读。”

曩昔二十几年时间里，跟着科学界对表观遗传机制的了解，它们和人类的疾病也逐步相关起来。李海涛说到一个比如，从2012年开端，科学家们发现组蛋白骤变自身也是许多癌症的病因，包含脑胶质瘤、软骨母细胞瘤和骨巨细胞瘤等。“许多病因曾经并不太清楚，后来发现这些癌症的产生与组蛋白自身的骤变是休戚相关的，科学家找到了疾病和表观调控反常之间的直接关系，这都是最近几年开展起来的。”

全景式探究表观因子的可靶向空间

李海涛团队最近的一项效果从组蛋白润饰扩展到基因组第九碱基DNA 6mA甲基化润饰上。他们初次把哺乳动物ALKBH1（双加氧酶超宗族中ALKB宗族成员）判定为一类部分非配对DNA的6mA去甲基化酶，并经过复合物晶体结构解析，提醒了ALKBH1偏好部分非配对核酸底物的结构根底。与美国耶鲁大学Andrew Xiao教授进一步协作，他们运用小鼠前期胚胎发育细胞模型，发现6mA与基因组的非配对区域存在着明显的共定位；一同提醒基因组6mA润饰能够经过排挤一种DNA结合蛋白SATB1而调控染色质高档结构以及前期发育进程。这项作业把DNA的6mA润饰，部分开链动态结构，以及染色质域标准的结构调控相关起来，为哺乳动物基因组6mA润饰的功用供给了全新视角。相关作业已被Nature和我国人自己主办的高影响力杂志Cell Research接纳宣布。

而曩昔的几年里另一项重要效果是他和中科院国家纳米科学中心朱劲松研讨组协作，开发了根据三维卡宾SPRi微阵列技能的深度表征渠道，经过把润饰多肽、核酸、抗体，乃至小分子等高通量随机固定在指甲盖巨细的芯片上，对潜在靶点进行互作表征。依托这一渠道，李海涛团队完成了表观遗传互作高通量挑选，并发现和命名了植物异染色质蛋白ADCP1。相关作业先后宣布在美国科学院院刊、Cell Reports和Cell Research等学术期刊上。朱劲松长时间从事三维外表化学和SPRi微阵列技能开发。这项作业也被李海涛视为一次成功的学科穿插协作。

这次打破让李海涛预感到一项更为庞大的研讨方案或可开端发动。“这项微阵列技能能够帮我完成快速的查找，针对许多表观遗传学靶点进行广谱的药物挑选，终究期望找出一些规则。”这项研讨方案根据他的一种假定，即许多现在机制并不清晰的药物的靶点实际上是表观遗传调控因子，“我在探究这样的或许性，并且很有或许是对的。”

李海涛的方案是，在未来的5年至10年时间里，对表观遗传因子和它们的可靶向空间进行全景式的探究。到现在，人类已知的表观遗传因子逾越800个。

这项庞大的老药和表观遗传因子互作空间的表征作业，或许还会带来另一些意想不到的发现。此外，“咱们在探究小分子药物和生物大分子之间的匹配度的时分，或许会发现一些小分子和表观遗传靶点之间的结合并不是最完美，那咱们能够对小分子进行裁剪，让它们之间更好地匹配，这就会带来一种新药。”这是李海涛方案中的另一个愿景。

提及表观遗传靶点未来的临床医治远景，李海涛以为其更有或许会供给一条标本兼治的途径，“表观遗传机制关乎细胞、安排稳态的保持，表观靶向的药物医治能够对稳态失衡供给一种‘枪打出头鸟式’的保持稳态限制，更可为结点扰动和联合用药等干涉战略供给新手法。”现在研讨最为抢手的显然是癌症医治，“癌症的一个特点是癌细胞张狂增加，失去了分解的潜能，而表观调控反常便是一个重要的去分解要素，导致癌症的产生。”

早在2014年，李海涛团队即曾发文报导一类新式组蛋白“阅读器”Spindlin1是结肠癌等许多癌症产生中的促癌因子，并于2017年开发针对Spindlin1靶点的特异性小分子抑制剂。他们还判定出新式组蛋白酰基化“阅读器” YEATS结构域，发现它和急性白血病的相关，并于2018年协作开发出首个YEATS结构域抑制剂。

“冷冻电镜让我能够与大象共舞”

李海涛回国之际，恰逢清华大学大力招引优异结构生物学家之时。2008年，41岁的世界级结构生物学家施一公辞去美国普林斯顿大学终身教授的职位回国开展，第二年9月，清华大学正式建立生命科学学院，施一公任首任院长。

2008年，施一公赴留念斯隆-凯特琳癌症中心沟通陈述，其时李海涛正在该中心进行博士后作业，这次关键促成了李海涛第二年来清华的面试以及2010年的正式入职。“10年曩昔了，太快了。”

实际上，其时相继回国参加清华大学结构生物学团队的这些科学家，都见证了尔后这一集体凭借冷冻电镜向世界级研讨攀爬的进程。由于冷冻电镜技能的日臻完善，结构生物学界在2013年之后面对全体转型，在此之前则首要是以X射线线晶体学是为主，清华则在2009年布局了第一台高端冷冻电镜，在尔后的“冷冻电镜革新”中占了先机。

“冷冻电镜太重要了，本来我的本行技能是晶体学，那时分各个团队竞赛的是谁先培养出晶体，这是最大的应战，2013年之后冷冻电镜成熟了，大大解放了咱们的双手，使得结构生物学家的作业难点前移到生化样品制备，而不需求取得晶体。”李海涛以为，特别对尺度较大的功用复合物来说，冷冻电镜让研讨“插上了翅膀”。

表观遗传学范畴的许多大复合物结构也方便的处理。“本来我研讨目标只能是一个大复合物的部分的结构域，相当于说一只大象，我只研讨了大象的尾巴或许脚指头，但现在我总算能够与大象一同共舞了。”冷冻电镜技能的开展为李海涛等人带来了更深入研讨表观遗传大复合物的或许。

提及建立行将满5周年的高精尖中心，作为高精尖中心副主任的李海涛总结，原创思维、顶尖效果、学科穿插是中心的三个要害词，而这些都和中心渠道的建立休戚相关。

“咱们的资源和渠道是世界级的，乃至逾越世界同行，咱们在这种条件下从事立异作业。”清华在2015年就现已具有三台高端冷冻电镜，这一布局让其成为结构生物学家研讨的最佳渠道，除顶尖设备之外还一同装备了顶尖的技能研讨人员，为近年来多次摘得打破性效果保驾护航。

一同，高精尖中心的建立为人才引入供给了资金支撑。2015年，北京市教育委员会提出北京高档学校高精尖立异中心建造方案。当年10月，北京建立第一批13个高校高精尖立异中心。其间一个亮点之一便是，这批立异中心在经费运用、评价方法上较以往有较大改动。依照方案，北京市市财务继续稳定地对中心进行翻滚支撑，5年为一周期，每年给予每中心5000万元至1亿元的经费投入，高校具有较大自主权。原则上不低于70%的经费用于聘任国内外高端人才（其间，不低于50％的经费要用于引入世界顶尖立异人才，不低于20％的经费要用于引入京外人才。）

“本来招引不住人才，乃至有些范畴内的科学家要转行，但这个中心建立初衷便是以人为本，人员待遇进步从必定程度上处理了许多人的后顾之虑。”在李海涛的表述中，高精尖中心给予了科研人员更多的“自豪感”。

中心还有一个重要特征是PI学科布景的多元化。“许多引到中心的PI不是朴实结构生物学布景的，包含了数学方向、计算机、人工智能、精密仪器等等。”在李海涛看来，学科穿插协作是呈现更多重要效果的“引擎”。

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